近年来，外部高电场（EEF）作为合成化学中的一种绿色催化剂，因其显著加速反应并精确控制反应选择性的能力引发了广泛关注。尽管静电催化在酶化学中已为人熟知，但在合成化学中鲜有应用。目前，能够生成高外部电场（109~1010 V/m）的方法包括扫描隧道显微镜（STM）、功能基团设计或金属离子协同形成设计的局部电场（D-LEFs）以及利用非法拉第电化学电池中生成的界面电场（IEFs）。然而，这些方法在合成应用中的实际利用受到了可拓展性的限制。微液滴领域的兴起为便捷构建高强度电场提供了崭新的策略。据近期的实验和理论计算工作证实，水的微液滴气液界面可以产生109 V/m或更高的电场。因此，研究者推测可以通过捕获该电场实现有机化学反应的加速。
门舒特金反应（Menshutkin reaction）是一类重要的有机化学反应，在化学合成和生物化学过程中具有广泛的应用，如组蛋白甲基化和甲基转移酶反应等。门舒特金反应，因其过渡态和反应物之间具有显著的偶极矩变化，是静电催化的天然目标——沿着反应轴施加定向的外部电场将降低反应活化能，从而加速反应。鉴于此，北京理工大学谢静教授团队首先通过密度泛函理论（DFT）计算预测了强电场可以有效降低一系列门舒特金反应能垒。当电场强度Fz = 0.35 V/Å时，吡啶与甲基碘的反应变为无垒过程（图1a）。事实上，影响微液滴化学反应动力学的因素有很多，除了气液界面电场外，还包括“部分溶剂化”和分子取向等。计算表明，溶剂化对门舒特金反应的过渡态稳定化作用强于对反应物的稳定化作用，使得反应在水相条件下的能垒低于气相。这样一来，就排除了“部分溶剂化”对微液滴加速门舒特金反应的贡献。
随后，南开大学张新星教授团队将含有亲核试剂吡啶和甲基碘的水溶液通过二氧化硅毛细管传送，配合高压氮气形成水微滴（图1b），并用质谱检测到了门舒特金的反应产物信号（图1c~d）。其他类型的亲核试剂（4-甲基吡啶、3-羟基吡啶、三乙胺、奎宁环）在水微滴实验中也得到了类似的加速结果。相比于缓慢发生的体相实验，水微滴以毫秒级的反应时间证实了其加速门舒特金反应的卓越能力，反应加速因子达7个数量级。这与密度泛函理论计算的电场催化下反应活化自由能垒极大降低的预测趋势一致。然而，根据隐式溶剂模型下静态的DFT模拟结果，0.1 V/Å电场可以有效降低活化能5.3 kcal/mol，转化为加速因子约104，这与实验观测到的加速程度并没有“完美”匹配。根据阿伦尼乌斯公式，反应速率常数不仅与活化能有关，还与指前因子密不可分。因此，研究者推测电场对反应的动态影响和显式溶剂模型的空间效应在微滴反应模拟过程可能也起到了不可忽视的作用。
图1. 水微滴中门舒特金反应。(a) DFT计算门舒特金在不同电场强度下的反应能垒。(b) 实验设置。(c) 当鞘气压力为80 psi，反应距离为20 mm时，门舒特金反应产物的典型质谱。(d) 较高质量范围内的正负质谱表明产物离子含有多个[(PyCH3)+I-]单元。
研究者进一步借助从头算方法结合元动力学增强采样算法，对吡啶和甲基碘反应的过程进行了分子动力学模拟（图2）。模拟结果表明，电场在降低活化能垒的同时，可以像“镊子”一样同时影响溶剂和溶质的取向。在0.1 V/Å的电场条件下弛豫，溶质吡啶和甲基碘与电场的夹角分别平衡至160°和140°——表明了电场可以通过对齐溶质的取向提高反应的指前因子；同时，极性溶剂水分子在电场下也会迅速响应达到有序结构。通过对比径向分布函数图像，研究者发现电场为反应的亲核位点提供了一个更加“松散”的溶剂化壳层结构。这说明被电场定向的有序溶剂降低了溶剂的空间位阻效应，进一步增加了反应物的有效碰撞，导致了更快的亲核进攻。因此，水微滴加速门舒特金反应是在界面电场影响下，活化能降低和指前因子增加共同作用的结果。
图2. 从头算分子动力学模拟门舒特金反应。(a) 轨迹代表性快照。(b) 集合变量随时间变化曲线。(c) 门舒特金反应自由势能面。(d) 亲核位点周围水分子在有/无电场下的径向分布。
综上所述，该研究通过“计算预测 + 实验验证 + 模拟阐释”的模式，实现了捕捉微液滴界面电场加速重要有机化学反应，并揭示了水的微液滴界面电场加速门舒特金反应的本质是降低静态反应能垒和驱动动态碰撞概率。本工作对于推动“微液滴化学”在有机合成方面的应用具有重要意义，有望为绿色合成化学打开一扇微液滴化学的新大门。
该工作近期发表在Journal of the American Chemical Society 上。北京理工大学谢静教授和南开大学张新星教授为论文的共同通讯作者；北京理工大学博士研究生宋哲轩和南开大学本科生梁驰予为本文的共同第一作者；北京理工大学博士生巩克、硕士生赵素品和南开大学博士生苑旭参与此工作。
Harnessing the High Interfacial Electric Fields on Water Microdroplets to Accelerate Menshutkin Reactions
Zhexuan Song, Chiyu Liang, Ke Gong, Supin Zhao, Xu Yuan, Xinxing Zhang*, and Jing Xie*
J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c11650
先进能源材料化学教育部重点实验室（南开大学）
Key Laboratory of Advanced Energy Materials Chemistry, Ministry of Education (Nankai University)